Эрнст Кшенек родился 23 августа 1900 в Вене. В 1916–18 и 1920–23 учился контрапункту и композиции у Ф. Шрекера в Венской академии музыки и Высшей школе музыки в Берлине. До 1920 сочинял в духе позднего романтизма, затем применял технику «свободной атональности». На формирование личности и эстетических взглядов Кшенека оказали влияние знакомство с Ф. Бузони, Г. Шерхеном, А. Шнабелем, немецким пианистом и композитором Э. Эрдманом, увлечение музыкой Б. Бартока, П. Хиндемита (позднее также И. Ф. Стравинского, А. Берга), поэзией Р. М. Рильке.

Написанные в Берлине 1-й струнный квартет (1921), 1–3-я симфонии (1921–22), 1-й концерт для фп. с оркестром (1923) принесли Кшенеку известность радикального представителя «новой музыки». С 1921 принимал участие в Донауэшингенском и Зальцбургском фестивалях. В 1924 Кшенек познакомился с Т. Адорно, женился на Анне Малер (дочери Г. Малера). Первое сочинение Кшенека для театра – сценическая кантата «Замок» (1922, на текст Ф. Верфеля) – было с успехом исполнено в Немецкой государственной опере (Берлин).

Кшенек – автор около 40 опер, оперетт, балетов (многие на собственные либретто). Стремясь придать своим музыкально-драматическим произведениям остроту и злободневность, экспериментировал с различными стилевыми приёмами. Элементы джаза и атональной музыки, ревю и коллажа усиливали актуальность комических опер «Прыжок через тень» (1924, Франкфурт-на Майне; 1927, Ленинград, Малый оперный театр) и «Джонни наигрывает» (1927, Лейпциг).

Последняя имела сенсационный успех и вскоре была поставлена на 100 европейских сценах (в том числе в 1928 в Ленинграде, в Малом оперном театре; в 1929 в Московском музыкальном театре им. Вл. И. Немировича-Данченко). Яркая экспрессивность оперы «Орфей и Эвридика» (на текст драмы О. Кокошки; 1926, Кассель), неоромантическая стилистика оперы «Жизнь Ореста» (1930, Лейпциг) раскрывали трагическое мироощущение послевоенных лет. Сатира на современное общество в оперетте «Пляска смерти вокруг собора Св. Стефана» (1930) была столь острой, что впервые её поставили в Вене лишь в 1990. В 1928–1938, живя в Вене, Кшенек сблизился с представителями новой венской школы, стал использовать додекафонию (цикл песен «Сквозь ночь» на слова К. Крауса, «Тема и 13 вариаций» для оркестра; оба написаны в 1931).

После 1933 сочинения К. были запрещены в нацистской Германии и подвергались критике в Австрии. В 1938 эмигрировал в США (получил гражданство в 1945). В 1939–42 преподавал в женском колледже Вассара (Покипси, близ Нью-Йорка), в 1942–47 декан Школы изящных искусств в университете Хамлайна в Сент-Поле (штат Миннесота). С 1947 жил в Калифорнии, читал лекции в различных университетах США. Изучал строгий стиль и григорианский хорал, соединяя их в своих сочинениях с совр. техниками композиции, в т. ч. с алеаторикой (хорал «Плач Пророка Иеремии», 1942; 4–5-я симфонии, 1947, 1949) и сериализмом (оратория «Spiritus intelligentiae Sanctus», 1956). Экспериментировал также в области электронной музыки. Среди других сочинений – Соната № 3 для фортепиано (1943; вошла в постоянный репертуар Г. Гульда). После 2-й мировой войны активно участвовал в формировании «второго авангарда» в Европе: в 1950-е гг. работал в Студии электронной музыки в Кёльне, в 1958–66 доцент Дармштадтских летних курсов новой музыки.

Эрнст Кшенек скончался 22 декабря 1991 в Палм-Спрингс, Калифорния, США. Похоронен в Вене.

Общества Кшенека созданы в Палм-Спрингс (1994) и Вене (1997), Институты Кшенека — в Вене (действовал в 1997—2004) и Кремсе (2004).